【摘要】妊娠和哺乳等生育相关行为对乳腺癌的发生和进展存在较为复杂的影响。现有的研究认为，低龄初产的足月妊娠对于晚发型乳腺癌具有较强的抵抗作用。但是，包括第一次妊娠在内的每一次妊娠均会增加早发型乳腺癌的风险。雌、孕激素及其受体以及人绒毛膜促性腺激素在这一过程中对于乳腺组织的形态和功能存在很大影响。非甾体类抗炎药和延长母乳喂养时间均可以减少哺乳后乳腺组织重塑时的急性炎症反应，能在一定程度上抑制肿瘤生长。本文旨在总结这些生育相关行为对于乳腺癌发病的影响及相关研究进展，进一步探讨女性第一次足月妊娠的年龄、哺乳后乳房复旧等临床问题，为乳腺癌的疾病预防和治疗提供理论依据。
【关键词】妊娠;哺乳;生育;乳腺癌;治疗
乳腺癌居女性恶性肿瘤发病率首位［1］。近年来的研究根据基因表达谱的种类，乳腺癌可分为5个分子亚型:管腔A(luminal－A)型、管腔B(luminal－B)型、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor－2，HEＲ－2)基因富集型、基底细胞样(basal－like)型和低封闭蛋白(claudin－low)型［2］。这种分型方式是乳腺癌合理治疗的重要依据，同时对临床研究和预后判断均具有重要作用。激素依赖性是乳腺癌的一个重要特征，但是患者的激素水平因年龄、绝经状态、妊娠、哺乳等情况而不同，因此诊断和治疗也因人而异［3］。最近还有研究关注产后乳腺组织退化作为一个重要因素促肿瘤生长的风险，另外，炎症相关基因COX2、Stat3、固生蛋白C(tenascinC)的表达以及使用非甾体类抗炎药抑制炎症反应将对抗肿瘤的侵袭和迁移［4］。因此，乳腺组织的产后退化和分子亚型对于患者，尤其是绝经前期患者的预后判断具有重要作用。既往研究表明，妊娠和哺乳与乳腺癌的发展具有双向的交互作用;虽然低龄初产的足月妊娠具有较高的抵抗晚发型激素依赖性乳腺癌的作用，但是，对于经产妇，不论该肿瘤的类型是否是激素依赖性，每增加一次妊娠均会导致乳腺癌的风险升高［5］。本文将围绕妊娠和哺乳等生育相关行为对于乳腺癌发生风险因素的重要相关问题进行综述。
1初次足月妊娠与乳腺癌风险
早在20世纪70年代就有一项世界范围的病例对照研究，认为初次足月妊娠的年龄低于20岁对于女性具有保护作用，其晚发型乳腺癌的发生风险可降低50%［6］;后来大量的临床调查和荟萃分析研究均支持低龄初产的足月妊娠对于激素依赖性乳腺癌具有抵抗作用的结果，主要是激素受体阳性的小叶癌，并且是指发生在绝经以后的肿瘤［7］。有研究认为，乳腺细胞在第一次足月妊娠时发生增殖和分化的同时，发生DNA损伤的乳腺原始干细胞数量也随之增多，这些损伤细胞在断奶后乳腺组织细胞发生“程序性死亡”后也显著减少，这一机制可以减少晚发型激素依赖性肿瘤的发生风险［8］。而且，这一保护效应仅适用于年轻妇女，因为低龄初次足月妊娠对乳腺癌的保护效应高于对肿瘤的促进效应。相反，35岁后生育第一胎的高龄女性患乳腺癌的风险较普通人群增加22%［6］。在一些发达国家，妇女初次妊娠年龄的推迟，显著增加了绝经后激素依赖性肿瘤和产后短期内侵蚀性更强的肿瘤的发生风险［9］。可能是由于高龄女性本身患不明类型乳腺癌风险的基线水平较高，哺乳结束后的乳腺组织重塑期又再次增加了不明类型乳腺癌的风险。因此，虽然年轻女性多次连续妊娠有抵抗晚发型乳腺癌的风险，但是高龄多产则增加绝经后的癌症风险［8］。另外，有研究显示，月经初潮年龄过早与雌/孕激素受体阳性乳腺癌的风险相关，月经初潮与第一次分娩的时间间隔延长将导致雌/孕激素受体阳性乳腺癌的风险增加50%［10］。
2生育相关激素对乳腺癌的影响
人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin，hCG)的分泌水平在早孕期显著升高，并可以促使卵巢颗粒细胞形成妊娠黄体，后者分泌高水平的孕激素，调节早孕期的各项生理性改变，包括刺激乳腺发育使之成为一个具有完全功能的器官。来自人体的病例对照研究也发现年轻时使用hCG具有针对晚发型乳腺癌的保护作用［11］。初次足月妊娠的早孕期间血hCG水平较高的女性，在50岁后患乳腺癌的风险减小33%。然而，hCG的作用也具有两面性，这些妇女在40岁以下或者分娩10年以内患乳腺癌的风险反而显著增加［12］。有实验证实:在乳腺上皮细胞培养体系中加入hCG将导致分化相关的基因表达改变，这些改变与妊娠后乳腺组织的改变相似;hCG治疗可以对致癌物质引发的大鼠乳腺癌产生长时间的抑制效应［13］。孕激素需结合孕激素受体才能发挥生物学功能，而这一过程又是由雌激素结合并活化雌激素受体所介导。在早孕期，滋养细胞产生hCG的水平升高，导致妊娠黄体分泌孕激素增多;孕激素作用于雌、孕激素受体双阳性的乳腺导管细胞，引起NF－kappaB配体(ＲANKL)的受体活化;而ＲANKL又能以旁分泌的方式作用于雌、孕激素受体阴性的乳腺上皮干细胞，通过活化NF－kappaB信号通路促进细胞增殖［14］。这种早孕期乳腺上皮干细胞中的生理性增殖现象也同样存在于激素依赖性的乳腺原发癌细胞和转移癌细胞中［15］。在乳腺癌细胞中，ＲANKL可以通过自分泌或NF－kappaB/ＲANKL通路发挥作用，而不需要孕激素参与。
3产次对乳腺癌的影响
一直以来，产次因素对于乳腺癌患病风险的影响都有争议。有研究认为，分娩次数增加可以减少或延滞雌/孕激素对乳腺组织的周期性影响，对于雌/孕激素受体阳性甚至雌/孕激素受体阴性的肿瘤均具有重要的保护作用［16］。对于多次分娩特别是超过3胎或5胎的妇女，乳腺癌的风险均显著减小［17］。但是有回顾性研究发现:经产的妇女诊断出乳腺癌的平均年龄为57.9岁，显著早于未生育妇女的63.1岁;而且，患病的平均年龄将随着产次的增加而下降，约有40%的3胎或以上的女性乳腺癌患者确诊时的年龄小于50岁［18］。这些结果提示:产次因素在对晚发型(绝经后)乳腺癌具有保护效应的同时，对早发型(绝经前)的乳腺癌发病具有促进作用。也有报道显示:在低于50岁的女性和绝经前女性中，乳腺癌的发病风险在产后开始逐渐升高并持续到产后第15年，然后开始逐渐下降，这种患病风险的升高对于第一次妊娠已达到甚至超过35岁的妇女尤为明显［18］。这与一项研究的结果相吻合，即高龄初产与35到54岁之间患乳腺癌的风险增加具有相关性［19］。为进一步阐明这种产次相关的保护或危害效应的内在机制，有学者专门针对不同产次女性的乳腺组织进行功能学和形态学的广泛研究，发现经产妇与初产妇相比，乳腺组织在基因表达信号和分化相关的染色质重塑方面均存在较大差异，具体分子机制尚待进一步研究探索［20］。
4哺乳后乳腺退化与乳腺癌风险
乳腺组织中终末导管－小叶单位(terminalductlobularunits，TDLUs)的数量和体积在年龄相关性的退化过程中均降低。但是，由于乳腺组织在断奶后将为可能出现的下一次哺乳做准备，因此哺乳后的乳腺退化与老年性退化并不相同。哺乳后乳腺组织先经历由Stat3通路介导的细胞死亡期，进而发展成急性炎症反应期，最后进展为组织重塑期［21］。Stat3可以增加溶酶体膜的通透性，增加胞内游离状态的溶酶体蛋白酶的含量。这些蛋白酶将溶解细胞膜结构导致细胞死亡，但不降解细胞核成分，这种细胞死亡类型与细胞凋亡和细胞坏死的过程具有一些异同点，因此，有学者提议将哺乳后乳腺组织退化这一特殊的生理学重塑过程归为一个新的细胞程序性死亡类型［21］。退化的乳腺组织中有纤维状的胶原聚积，从而激活了组织中乳腺癌细胞的迁移和转移［18］。聚积的胶原能发挥细胞外基质的中介作用，在退化的乳腺组织中募集具有肿瘤促进作用的巨噬细胞亚型。有实验证明，在退化晚期的乳腺组织中有巨噬细胞和肥大细胞浸润，并且伴有慢性炎症反应，该反应由金属蛋白酶3组织抑制因子(tissueinhibitorofmetalloproteinases3，TIMP3)通过肿瘤坏死因子(tumournecrosisfactor，TNF)的表达进行调控［22］。固生蛋白C是一种胞外基质糖蛋白，通常在乳腺癌细胞中上调，其水平下调通常表现为对肿瘤侵袭和转移非常重要的上皮间质转化的抑制条件［20］。固生蛋白C可以抑制Stat5信号并激活WNT和NOTCH信号通路，它主要在率先发生转移的肿瘤上高丰度表达，易化原发肿瘤细胞的迁移和转移。非甾体类抗炎药可以通过下调固生蛋白C的表达而抑制乳腺癌的进展。但是，在哺乳后退化的乳腺组织中也有大量的固生蛋白C表达和胶原纤维聚积，因而导致乳腺癌的风险增加［23］。另一方面，炎症因子COX2不仅可以刺激乳腺组织本身，还可激活转移的乳腺癌细胞［24］。因此，炎症反应在乳腺癌的发病中也具有重要作用。非甾体类抗炎药的使用可以抑制COX2的表达，减少胶原纤维的沉积，抑制肿瘤进展和转移。哺乳后乳腺组织退化过程中这些独有的特点使之成为乳腺癌的高危因素之一。
5母乳喂养与乳腺癌
与生殖行为相关的另一个重要的乳腺癌风险因素是母乳喂养。既往的研究认为，不论是绝经前还是绝经后的妇女，母乳喂养时间越长，发生乳腺癌的风险越低［18］。雌/孕激素对乳腺组织的周期性影响可以因母乳喂养时间的延长而推迟。以往认为这种产后激素环境对乳腺癌风险的影响仅限于雌/孕激素受体阳性的肿瘤，但后来发现这种保护效应同样存在于雌/孕激素受体阴性的患者;相反，长时间的母乳喂养会减少绝经前患者的“三阴”性乳腺癌的风险，但不减少管腔型癌的风险［25］。由于既往很多研究所涉及的母乳喂养时间长度都是患者终身母乳喂养时间的总和，因此发病风险还与患者的妊娠次数有关，但喂养时间和产次的相关风险统计结果并非完全一致;对于多产妇女，每一次产后哺乳的时间长度也与乳腺癌的风险呈反比［18］。从妊娠到哺乳直到最后断奶，乳腺组织的变化对于乳腺癌的风险具有两面性:细胞死亡过程对于肿瘤具有抑制作用，但细胞增殖和组织重塑过程则具有促进作用。虽然目前尚没有充分的证据阐明长时间母乳喂养对乳腺癌抵抗效应产生的原因，但现有的研究也提示:哺乳后逐步断奶与乳腺组织退化时炎症反应的程度减轻有密切的关系，可能是由于在逐步断奶的患者乳腺组织中，同时存在泌乳活跃的和发生退化的小叶组织，并发生了TDLUs的逐步转化。而且，乳腺组织局部有CD45阳性的急性反应性免疫细胞和CD68阳性的巨噬细胞浸润［26］。
6生育行为对乳腺癌预后的影响
从生殖学和流行病学角度看，年轻女性发生乳腺癌的风险非常低。总体上讲，妇女患乳腺癌的高危年龄应出现在40岁左右;其中激素依赖性肿瘤主要受到生育因素的影响，成为威胁妇女健康的主要风险时应接近或超过50岁。另一方面，初次足月妊娠对于乳腺癌的风险具有双重影响，一旦发病，年龄因素就成为影响预后的重要因素。妊娠期或哺乳期的乳腺癌往往预后较差，很大程度上是由于诊断和治疗上较为困难［27］。产后短期内发生的乳腺癌以及患者年龄小于35岁者预后更差。患者的存活率随着患者最后一次生育和乳腺癌确诊间的时间间隔的增加而升高［18］。由此可见，妊娠对于乳腺癌预后的影响具有两面性。
7生殖相关的乳腺癌治疗
鉴于hCG对于晚发型乳腺癌的保护效应，有学者提出在幼年时使用hCG，但由于hCG的安全性和伦理学问题，该设想未能进展到临床试验阶段［11］。另外，有研究认为在开始断奶的时候使用非甾体类抗炎药会减少乳腺退化组织的炎症反应，可以预防早发型乳腺癌。而且，由于非甾体类抗炎药的使用范围广，并发症和不良反应较为明确，因此其临床试验后的药物评价所需时间较短。然而，这些药物用于人类乳腺癌的预防尚处在理论阶段或实验阶段。除了使用雌激素受体调节剂以外，并不推荐其他乳腺癌的预防性治疗措施［18］。
8展望与小结
近些年来，随着中国乃至全世界人口的老龄化趋势逐渐增加和全球经济水平不断提高，职业妇女比例不断增加，女性第一次妊娠的年龄普遍推迟、•13•中国计划生育和妇产科2017年第9卷第5期生育率逐渐下降、产次逐渐减少、母乳喂养时间逐渐缩短。因此，因生育因素造成乳腺癌患病风险增加的趋势在短时间内不会逆转。今后应当更加深入地研究这些生育相关因素导致乳腺癌发生的具体机制，以利于乳腺癌的诊断和治疗。
作者：邹家群 李远梅 罗东林 韩磊