1养血生发胶囊上市后安全性研究情况
1.1肝损害物质基础分析
养血生发胶囊上市后不良反应文献报道很少，主要涉及肝损害。经现代药理学发现[4]，当归挥发油中含有的藁本内酯，长时间大剂量服用可能对雌鼠生殖系统产生抑制作用；白芍中主要有效成分白芍总苷（TGP），TGP致突变致畸性研究表明当大剂量大鼠体重增重减低时，对胎仔和胎盘发育具有胚胎毒效应（主要表现为胎仔和胎盘重量明显减轻）；菟丝子可以引起家畜皱胃炎、肠黏膜炎、肠道化脓和出血等中毒症状，超大剂量滥用菟丝子可发生呕吐、抽搐；现代药理实验也证明，天麻有一定毒副作用，主要是心脏毒性，中毒剂量是40g以上，中毒潜伏期是1～6h。综合分析养血生发胶囊组方药味的安全性研究资料，养血生发胶囊与何首乌的肝毒性表现类似[7，8]，组方中其他药味未见有肝毒性的研究报道，提示养血生发胶囊的肝毒性可能主要源于何首乌，何首乌肝毒性的相关研究资料可为养血生发胶囊的风险控制提供理论和实验支持（表2）。
1.2何首乌与肝损害研究
据文献报道，何首乌中含有的蒽醌类物质有可能是毒性成分[10]。何首乌含有的蒽醌类成分主要为大黄素（emodin）、大黄酚（chrysophanol）、大黄素甲醚（physcion）等。荷兰[11]报告一例患者使用首乌片导致肝损伤，药物中只检测到2，3，5，4'四羟基二苯乙烯-2-O-β-D葡萄糖苷及大黄素,其他均低于检测限，因此考虑上述成分可能为致病成分。张敏等[12]进行的何首乌对肝脏损害的物质基础及其机制研究结果提示：导致肝细胞凋亡的主要成分很有可能是大黄酚等某种成分，并且会对肝脏造成一定程度的损害。澳大利亚医疗用品监管局（TGA）于2008年4月要求含有何首乌的制剂必须标明服用该制剂可能会导致肝损伤，并对何首乌及其相应肝损伤问题进行了详细分析。导致不良反应的何首乌制剂有ShouWuWan（单方制剂）、ShouWuPian（仅含有何首乌干燥根粉末）、ShenMin（复方制剂，现代组方）、ShouWuZh（i液体提取物，很可能为单方制剂）。通常认为何首乌的不良反应可能由其中的蒽醌类成分引起的,但至今仍无直接证据支持两者之间存在相关性。对何首乌肝毒性的机制目前主要认为有以下可能：①与蒽醌类物质可能有关，蒽醌类物质具类似肾上腺皮质激素样作用，对肝脏有一定毒性作用。②与遗传性肝脏代谢酶缺陷有关，患者体内缺失此酶系时，会造成药物在体内堆积而出现药源性肝损伤。这种原因引起的不良反应具有显著的家族性特点及较大的个体差异性。③毒性代谢产物引起的肝细胞脂质过氧化致肝细胞坏死。④何首乌中存在某种干扰肝细胞摄取和胆汁分泌的毒性物质。山东省中医药研究院[5，6，13]采用经典的急性毒性试验方法进行养血生发胶囊对小鼠的急性毒性研究，给药后出现肝功能损伤、肝体比值增加，病理学研究提示出现肝细胞嗜酸性变、玻璃样变、脂肪变、空泡变等改变[14]，提示在超大剂量灌胃后具有一定的肝毒性；还开展养血生发胶囊肝毒性发生学与“量-时-毒”关系研究，提示养血生发胶囊的肝毒性存在时间和剂量依赖性。在何首乌不同炮制品致肝损伤的实验研究中[7]，各给药组出现了明显的病理改变，肝脏的病理改变主要为肝细胞脂肪变性，色素颗粒沉积，炎细胞浸润。何首乌不同炮制方法致肝损伤程度也有差别。韩国学者[8]对25例何首乌导致肝损害的住院患者进行了研究（表3）。上述病例均为单独给药，药物和不良反应间的相关性较为明确。肝损害最常见的临床表现为黄疸（15例）和肝细胞损伤征象（18例）。10例患者进行了肝活检病理，确诊为药物性肝炎。保守治疗后23例患者（91.6%）恢复，1例（4%）患者进行肝移植，1例患者（4%）肝衰竭死亡。值得关注的是1例患者再次服用何首乌后肝损伤加重。该研究提示单独使用何首乌可能有肝毒性。发病时间最短1天，最长180天，中位数是30天。从无症状表现（肝功能异常）到严重的药物性肝损伤，甚至导致死亡；大部分肝损害为可逆性，对症治疗可好转。该研究中何首乌的肝损害表现、转归等与养血生发胶囊类似，也侧面支持了后者的肝损害主要源于前者（表3）。何首乌的肝毒性与给药途径、用药时间及炮制方法有关，且呈剂量依赖性。长期大剂量使用何首乌，肝脏损伤的几率增加；注射用药毒性大于口服给药；生首乌的毒性大于制首乌。何首乌导致的肝损害呈可逆性，大多停药后即可恢复。何首乌的肝毒性的产生既有药物因素，也有机体生理、免疫和家族遗传等因素。
2养血生发胶囊安全性风险特点
养血生发胶囊主要不良反应为肝损害，分析主要与组方中何首乌有关。主要表现为：黄疸（小便黄，皮肤及巩膜黄染）、消化道反应（厌油、厌食、纳差）、全身性反应（乏力、精神差）、实验室检查（转氨酶、胆红素升高），均为与肝功能异常有关的临床表现及实验室检查异常；早期可出现无症状肝损害，易被忽视；再激发可能引起肝损害加重；肝损害多呈可逆性，经停药或对症治疗后多好转或治愈；长时间用药、饮酒史、既往存在肝脏疾病、配伍使用其他可能引起肝损害的药物可能为服用养血生发胶囊后引起肝损害的易患因素。
3风险控制建议
为科学控制药品风险，保障公众用药安全，临床使用养血生发胶囊应注意以下几方面因素：①本品可引起肝损害，肝功能异常初期可能无临床表现，用药期间应加强肝功能监测。②老人、儿童、肝功能异常患者应慎用。③用药前应详细询问患者用药史、饮酒史，并确认肝功能无异常后方可用药。有使用含何首乌药物导致肝损害病史的患者，应避免再次使用。④应按规定剂量用药，不超量使用。⑤应注意合理联合用药，尽量避免与其他有肝毒性的药物合用。⑥应在说明书中增加肝损害风险的警示，并告知医生及患者。企业是药品安全第一责任人，养血生发胶囊使用说明书中不良反应项、注意事项及联合用药信息比较简单，目前尚不能完全警示用药风险，建议企业应修改完善药品说明书，规范安全用药信息及用药疗程，警示用药风险；应提高何首乌的质控标准，研究和规范制何首乌炮制工艺，有效控制产品质量，企业还应认真排查生产环节可能存在的安全性风险。
作者：杨乐 郭晓昕 宋海波 单位：国家食品药品监督管理局药品评价中心
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