近年来,生活方式的改变和全球一体化使社会、政治体系、环境以及人类行为均发生了巨大变化。无论在发达国家还是发展中国家,糖尿病以及肥胖的患者数量均显著增加[1,2]。作为一种全球性流行病,糖尿病已经严重威胁到人类健康并造成了巨大的经济负担。如今,糖尿病(主要是2型糖尿病)以及其他非传染性疾病如心血管疾病,已经成为21世纪医疗卫生领域的主要挑战[3]。本文就近几年糖尿病相关疾病的研究做一综述。
1行为干预的作用
越来越多的国外文献资料显示,通常由护士或已认证的糖尿病教育工作者制定的疾病管理规划可以成功的改善血糖水平,尤其是纳入行为干预时。然而,哪些具体行为和/或教育策略对于支持生活方式改变并克服有效自我管理的障碍是必须的,目前仍知之甚少。两项最新研究结果[4,5]显示:通过卫生保健干预改善患者自我管理相关行为有助于控制不佳的糖尿病患者血糖达标。Weinger[4]等的研究证实,支持糖尿病患者自我保健改进的心理行为策略可被成功的运用于临床实践。Sper-lHillen[5]等人的研究发现,与群体教育相比,个体教育、认证的糖尿病健康教育者的辅导更为有效。然而,其他的研究显示,对社会地位及经济地位均较低的患者人群不容忽视。Frosch[6]等人对201名血糖控制不佳的2型糖尿病患者进行的研究中,患者的社会、经济地位均较低,这一人群的治疗及结果呈现最大差异。但是,上述所有研究均表明,对于那些尚未达到治疗目标的糖尿病患者来说,糖尿病的自我管理支持干预仍是一种重要的治疗手段。理想情况下,糖尿病预防应该多管齐下包括:以生活方式干预为主的预防,基于学校和工作单位的社区管理和教育,调整食物供给和城市规划。妊娠期糖尿病对2型糖尿病的预防和控制有重要启示。高血糖导致的表观遗传学变化可以两代相传。有效地预防和干预才能打破后代患糖尿病的恶性循环。同时,针对糖尿病并发症的预防也非常必要,尤其是在资源缺乏的情况下。目前糖尿病正在危及更年轻一代,这种不良影响将会越来越严重。尤其是在少数民族和经济不发达的国家,糖尿病的主要不良影响将更加突出。
2单基因糖尿病
单基因糖尿病是分子病因明确的一类糖尿病。其发病原因为单一基因缺陷,具有发病率低、临床异质性高、确诊率低的特点。开展单基因糖尿病的研究能了解胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗的机制及其上游机制,有利于制定基于分子遗传学诊断给予个体化治疗。目前临床上将单基因糖尿病分为三大类:β细胞功能遗传缺陷(青少年发病的成年型糖尿病MODY、新生儿糖尿病、线粒体糖尿病);胰岛素作用遗传缺陷;其他单基因糖尿病(特殊类型糖尿病)。其中对于MODY的研究较为清楚。当今国际上公认的MODY分型是按照美国糖尿病学会[7]的责任基因分型法,其中对于不同亚型的比较在国内外的文献中均见报道。严晋华[8]等对于中国人群中MODY患者不同亚型的突变频率进行了研究发现,在中国人群中最易发生突变的为MODY2型(责任基因为GCK)占4%和MODY3型(责任基因为HNF-1A)占5%。NgMc[9]等对于MODY的不同亚型从多个方面进行了研究,包括高血糖症的发生、高血糖症的严重程度、微血管并发症、病理生理学特点、非糖尿病性相关特征,从中发现MODY患者微血管并发症常见于MODY1型(责任基因HNF-4A)、MODY3型和MODY5型(责任基因HNF-1B);高血糖症的进行性加重多见于MODY1型和MODY3型;病理生理学改变中以β细胞功能障碍为主的多见于MODY1型、MODY3型和MODY4型(责任基因IPF-1)。现阶段国内公认的MODY主要责任基因为突变基因尚不明确的MODYx基因,有待于进一步的研究。对于新生儿糖尿病目前在我国报道的较少,缺乏患病率和发病率的可靠数据。关于线粒体基因突变所致糖尿病特点和定义我国糖尿病学分会早在2005年就提出了专家建议[10]。
3下丘脑-垂体-性腺轴与糖尿病
下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)是人体内分泌系统的一个重要组成部分。生理情况下,下丘脑的神经生殖核团合成并分泌促性腺激素释放激素,刺激垂体前叶合成及分泌促性腺激素,最后作用于睾丸或卵巢产生性激素。性激素除作用于外周组织外,还会对下丘脑、垂体产生抑制作用。此外,下丘脑-垂体-性腺轴还受情绪、环境和其他一些激素的调节。糖代谢与HPGA作为内分泌与代谢研究领域的两个主要方面,二者之间的功能存在密切的联系。一方面糖代谢异常会影响HPGA功能,导致患者性激素紊乱进而出现性腺功能减退。有研究表明[11],不论是葡萄糖摄入导致的急性高血糖还是以2型糖尿病为代表的慢性高血糖者都可观察到黄体生成素脉冲及性激素水平的下降。Annamaria[12]等学者在分子水平也证实了高血糖可以减弱神经元促性腺激素释放激素基因和蛋白质的表达,对促性腺激素释放激素神经元产生抑制作用,从而影响HPGA的功能。在临床上,1型糖尿病患者黄体生成素、卵泡刺激素和游离睾酮多在正常范围,患者发生性功能减退较2型糖尿病少见。可见,2型糖尿病患者性腺轴的损伤不仅仅受高血糖的影响,动物实验及临床试验均显示,低血糖是通过减弱促性腺激素释放激素脉冲发生器的活性而抑制黄体生成素脉冲的分泌,从而抑制HPGA的功能,但是对于低血糖导致HPGA功能受抑制的具体机制尚不清楚,缺糖损伤以及低血糖过程中神经内分泌通路的组分可能均参与该过程。另一方面性激素参与调解糖代谢[13,14]。首先,性激素通过与核受体结合调解基因转录、翻译,而参与胰岛素的合成与分泌;其次,非基因作用包括激活第二信使通路来维持体内糖代谢稳态;此外,雌激素还可以通过调解ATP敏感的钾通路以及钙离子信号而调解胰岛素分泌。由此可见,性激素对胰岛β细胞产生保护作用,性激素水平降低与糖尿病的发生风险相关,但是否能用于预测2型糖尿病的发生尚存在争议。对性腺功能低下的糖尿病患者进行激素替代治疗有可能改善胰岛素抵抗、控制血糖水平,但尚缺乏充足的临床证据[15]。目前研究较明确的[16]是性激素结合球蛋白水平降低是2型糖尿病发生、发展的独立危险因素,并对疾病的发生有预测作用。一些常见的性腺功能减退性疾病患者,其糖代谢异常的患病率均显著增高。
4多囊卵巢综合征与糖尿病
多囊卵巢综合症(PCOS)是一种常见的妇科内分泌疾病。早期对于该疾病的症状描述包括月经稀发或闭经、慢性无排卵性不孕、多毛、肥胖等。我国在2011年推出了中国PCOS诊疗标准,目前国际上比较公认的诊治指南为2013年美国内分泌学会颁布的指南,该指南从诊断标准、合并的其他临床问题及治疗策略三个方面提出建议。指南沿用了2003年鹿特丹诊断标准,即符合以下3条中的2条,并排除其他疾病导致的类似临床表现,即可诊断PCOS:(1)雄激素过多的临床和/或生化表现,如多毛、痤疮、雄激素性脱发、血清总睾酮或游离睾酮升高;(2)稀发排卵或无排卵;(3)卵巢多囊样改变,即单侧卵巢体积增大超过10ml(排除囊肿及优势卵泡)或单侧卵巢内有超过12个直径2～9mm卵泡。推荐所有患者筛查卵泡刺激素、催乳素及17-羟孕酮并提出该疾病易合并糖耐量异常、妊娠糖尿病和2型糖尿病。因此在治疗中应注意筛查是否合并以上疾病并相应调整治疗方案。在治疗方面对于超重和肥胖的PCOS患者建议生活方式调整,包括饮食控制和增加运动,以减轻体重,从而减少心血管疾病和糖尿病风险;对于二甲双胍的定位为辅助用药,对于合并糖耐量低减或代谢综合征且单纯生活方式调整无效的PCOS患者,建议加用二甲双胍。PCOS在我国尚缺少全国性、大样本、多中心的研究结果。国内部分地区小规模流调结果显示:育龄妇女患病率为6.46%～7.2%。在PCOS患者中多毛发生几率为65%～75%,并且在腹型肥胖患者中更为突出,而中国的2型糖尿病患者腹型肥胖明显;痤疮在青少年患者中发病率为14%～25%;雄激素性脱发出现较少且晚,有研究表明与代谢综合征和胰岛素抵抗相关。该类患者存在抑郁、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、子宫内膜癌几率明显高于正常人。目前患有PCOS的女性发生不良妊娠结局的风险正在增加,这一现象与生殖技术或体质量指数无关。以往的研究已经证实了PCOS与不良妊娠结局的潜在联系。然而规模较小,很难确定高血压、妊娠糖尿病及早产等相关结果对疾病的影响。最近,一项瑞典的研究[17]结果表明,患有PCOS的妇女在妊娠及分娩时面临的风险更大,应被归为高风险产妇组,同时该研究者正在考虑妊娠时服用二甲双胍是否能改善患有PCOS妇女的妊娠结局。
作者：高峰 单位：天津市第二医院内分泌科